Scoperto nuovo circuito associato ad
assunzione di cibo gradito in eccesso
ROBERTO
COLONNA
NOTE E NOTIZIE - Anno XVIII – 26 giugno
2021.
Testi
pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di
Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie
o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione
“note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati
fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui
argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
L’obesità
da squilibrio alimentare è stata studiata soprattutto in rapporto alla genetica
di leptina, grelina, oressine (ipocretine), oltre che delle classiche patologie
endocrinologiche; tuttavia, la molteplicità degli aspetti dovuta soprattutto
alla varietà eziologica nelle casistiche cliniche ha continuato a evidenziare l’iperconsumo
di cibo e/o l’assunzione di cibi eccessivamente calorici quale costante nella
massima parte dei casi. Questo aspetto che, come è noto, deriva da una
complessa interazione di fattori fisiologici, psicologici, cognitivi e
culturali, nei quali si includono le abitudini alimentari legate a tradizioni e
comportamenti di intere popolazioni, risulta difficile da studiare.
Studi recenti
hanno dimostrato che nella massima parte dei pazienti obesi il comportamento
alimentare è determinato più da stimoli esterni che da bisogni fisiologici
interni dell’organismo. Ma il modo in cui il contesto ambientale guida le spinte
alimentari non omeostatiche rimane ancora non esattamente definito.
Hasan
Mohammad, Esra Senol e colleghi hanno identificato una popolazione neuronica sintetizzante
somatostatina nel nucleo tuberale dell’ipotalamo attivata preferenzialmente da
cibo gradito per il sapore (palatable food); su questa traccia hanno
identificato un circuito che sembra essere responsabile dell’attività che
conduce all’assunzione di cibo potenzialmente in grado di facilitare lo
sviluppo di obesità.
(Mohammad H., et al., A neural
circuit for excessive feeding driven by environmental context in mice. Nature Neuroscience – Epub ahead
of print doi: 10.1038/s41593-021-00875-9,
first published June 24, 2021).
La provenienza degli autori è la seguente: Singapore Bioimaging Consortium,
Agrncy for Science Technology and Research (ASTAR), Singapore (Singapore);
Department of Physiology, Yong LooLin School of Medicine, National University
of Singapore (Singapore); Lee Kong Chiang School of Medicine, NT University of
Singapore, Singapore (Singapore); State Key Laboratory of Magnetic Resonance
Imaging, Chinese Academy of Sciences, Wuhan (Cina); CAS Key Lab of Brain
Connectome, Chinese Academy of Sciences, Shenzhen (Cina).
L’anno scorso
abbiamo recensito un lavoro[1] in cui si identificava un circuito apparentemente
responsabile della compulsione a mangiare[2]; qui di seguito se ne riporta il testo per comodità
del lettore.
[da Giovanni
Rossi 04-04-20].
Prendendo le mosse da un dato
oggettivo di osservazione, recentemente è stato proposto un nuovo meccanismo
neurofisiologico ipotalamico della fame, che si basa sull’attivazione
dell’area tegmentale ventrale (VTA); un lavoro sperimentale condotto a
partire dagli stessi presupposti ha rilevato invece che le fibre provenienti
dall’ippocampo attraversano la VTA e giungono in una sede prossima al locus
coeruleus, completando un circuito responsabile dell’induzione del
desiderio alimentare indipendentemente dallo stato di sazietà. Anche se questo studio
sembra aver solo compiuto il lavoro di anni di altri gruppi di ricerca, definendo
una nuova connessione, la scoperta del ruolo imprescindibile di tali neuroni per
indurre fame nell’organismo sazio, potrà contribuire alla comprensione delle
basi di comportamenti alimentari patologici.
Siamo consapevoli che ci sarà ancora
molto da scoprire sulla regolazione omeostatica della funzione alimentare e che
le pur interessanti e utili scoperte degli anni recenti non sono ancora
sufficienti a comporre un quadro di nozioni esaustivo e paradigmatico che
consenta di dare risposta a tutti gli interrogativi della fisiologia e della
patologia dell’alimentazione; ma riteniamo sia importante seguire ogni nuova
acquisizione.
Nel mese di febbraio (del 2020) abbiamo
pubblicato la recensione di uno studio che ha dimostrato l’associazione fra obesità
e deficit della segnalazione CART dei neuroni afferenti vagali, e ha indicato
come possibile nuova strategia di trattamento del disturbo patomorfologico la
correzione del difetto di segnalazione CART[3]. In quella circostanza, si sottolineava quanto sia mutata la vecchia descrizione
del controllo dell’alimentazione centrata sui nuclei ipotalamici fra loro antagonisti
e sul classico schema neuroendocrino di regolazione glucostatica.
Il cambiamento nel focus dell’interesse
è soprattutto conseguenza dell’estensione delle componenti conosciute della
rete omeostatica e, naturalmente, non si riferiva a una revisione delle nozioni
di fisiologia classica, che rimangono a fondamento del complesso quadro
attuale. Infatti, lo studio storico degli effetti delle lesioni dei nuclei
laterale, perifornicale e ventromediale dell’ipotalamo,
ha fornito dati che hanno costituito il presupposto per la ricerca seguente e
le indagini in corso sulle connessioni che compongono la rete alla base della regolazione
dell’alimentazione.
Come si è già accennato, le
terminazioni dei neuroni GABAergici dell’ipotalamo laterale entrano in
connessione nel tronco encefalico con neuroni omologhi della VTA,
determinando l’attivazione dell’output dopaminergico; su questa base si
è ipotizzato che la fame in animali sazi, indotta dall’attivazione dell’ipotalamo
laterale, sia prodotta dai neuroni dopaminergici tegmentali, ma Antonello Bonci,
Rosa Anna M. Marino e colleghi hanno confutato questa deduzione, scoprendo una
nuova connessione responsabile dell’effetto.
Lo studio qui recensito ha preso le
mosse da una popolazione di cellule nervose inibitrici della regione
ipotalamica laterale, che interviene in numerose funzioni di primaria
importanza per l’organismo.
Tra i vari nuclei dell’ipotalamo, l’ampio
aggregato neuronico laterale è considerato essenziale nel mantenimento
dell’equilibrio omeostatico richiesto per la sopravvivenza dell’animale,
intervenendo nell’allerta, nella transizione sonno-veglia, nella ricerca di
ricompensa, nello stress, nell’ansia, nell’apprendimento e nella
memoria, attraverso connessioni anatomiche tra proencefalo e tronco encefalico.
Evidenze emerse da recenti studi comportamentali e di neuroimmagine funzionale
suggeriscono che l’ipotalamo laterale, nella sua coordinazione di attività
omeostatiche dell’animale, estenda la sua influenza anche sul comportamento
sociale[4].
La stimolazione optogenetica o elettrica
degli interneuroni inibitori GABAergici dell’ipotalamo laterale è in
grado di indurre rapidamente un’attiva assunzione di cibo come se l’animale avesse
una fame intensa, generata da un bisogno assoluto di nutrienti. Al cessare della
stimolazione, immediatamente cessa l’assunzione di cibo: l’effetto è dunque time-locked.
La stimolazione di questi neuroni inibitori ipotalamici è seguita da eccitazione
di neuroni dopaminergici troncoencefalici, pertanto si è ritenuto che sistemi
neuronici segnalanti mediante dopamina intervengano nella regolazione dell’appetito
alimentare, e su questa traccia è stata individuata la VTA come struttura effettrice
dell’informazione proveniente dall’ipotalamo laterale.
L’avvio fisiologico dell’assunzione
spontanea di cibo è un comportamento di base della vita animale, di importanza
cruciale per la sopravvivenza, e si verifica quale conseguenza del bisogno dell’organismo.
La condizione di sazietà costituisce lo stato fisiologico opposto a quello del
bisogno alimentare ed è caratterizzata dall’indifferenza al cibo da parte dell’animale
in condizioni di vita naturale. Per simulare quanto accade nella nostra specie
e talvolta negli animali domestici, si può cercare di indurre sperimentalmente appetito
in condizioni di sazietà con una prolungata stimolazione dei neuroni AgRP del
nucleo arcuato dell’ipotalamo. Queste cellule nervose agiscono regolando
secondo un criterio omeostatico la richiesta di cibo, eccitandosi durante il
digiuno e inibendosi alla vista di alimenti e durante la consumazione del
pasto.
In contrasto con questa azione lenta
ed omeostatica, uno specifico gruppo di interneuroni inibitori GABAergici siti
nella regione perifornicale dell’ipotalamo laterale controlla l’attività
di alimentazione in una scala temporale breve, e con rapidità e immediatezza
può sovrapporsi alla regolazione di fondo. La stimolazione optogenetica o
elettrica induce subito fame nell’animale sazio e si arresta appena si
interrompe la stimolazione. Si è dedotto da evidenze sperimentali che un subset
di questi interneuroni inibitori invii assoni che formano sinapsi con gli
omologhi interneuroni GABAergici della VTA: l’inibizione di questi neuroni spegne
il loro controllo inibitorio dei neuroni dopaminergici della VTA, attivandoli
con conseguente rilascio di dopamina.
Concordemente con questa
interpretazione, si è osservata l’attenuazione dell’effetto della stimolazione
sulla fame in concomitanza con lesioni interessanti i neuroni dopaminergici o
con l’uso di antagonisti recettoriali.
Bonci, Marino e colleghi hanno sottoposto
a verifica l’intervento delle popolazioni neuroniche dopaminergiche della VTA
nell’assunzione di cibo da stimolazione dell’ipotalamo laterale.
Negli esperimenti di stimolazione
dell’ipotalamo laterale, i topi sazi subito cominciavano ad assumere bocconi
standard di cibo, con tempi di latenza che variavano in base all’intensità
della stimolazione; una volta che il cibo era stato preso, gli animali
mangiavano per il rimanente periodo della stimolazione di 60-s. Ma, quando i
ricercatori hanno prodotto artificialmente lesioni dei neuroni dopaminergici
della VTA, con sorpresa hanno rilevato che l’effetto di induzione di fame per
stimolazione dei neuroni GABAergici dell’ipotalamo laterale non si interrompeva.
Allora, Bonci, Marino e colleghi hanno
sperimentato l’effetto di due attivazioni dopaminergiche: stimolando i corpi
cellulari dei neuroni rilascianti dopamina della substantia nigra o
stimolando direttamente i pirenofori delle cellule della VTA, supposte effettrici
dello stimolo. In nessuno dei due casi si otteneva l’approccio al cibo e l’atto
del mangiare.
Di fronte a questi esiti
sperimentali, i ricercatori hanno deciso di analizzare il percorso anatomico
delle fibre discendenti dal gruppo neuronico della regione laterale ipotalamica
al tronco encefalico, per verificare se vi fosse una connessione alternativa a
quella sulle cellule dopaminergiche della VTA. E così hanno scoperto che un
contingente di fibre GABA passa attraverso la VTA e si dirige più caudalmente,
giungendo a formare sinapsi su neuroni di un nucleo prossimo al locus
coeruleus.
A questo punto, per verificare l’effettiva
funzionalità della connessione scoperta, i ricercatori hanno confrontato la
stimolazione del gruppo interneuronico dell’ipotalamo laterale con la stimolazione
diretta dei terminali GABA o con quella dei corpi cellulari degli interneuroni
GABAergici siti in questa regione del tronco encefalico prossima
al locus coeruleus. Gli animali sazi, in tutti questi casi, prendevano
immediatamente a mangiare. La verifica è stata condotta effettuando lesioni
mirate della popolazione GABAergica prossima al locus coeruleus: il
danno in questa sede precludeva l’effetto della fame indotta dalla stimolazione
ipotalamica mirata, confermando il ruolo di elemento a valle del circuito
dei neuroni inibitori dell’ipotalamo laterale. La lesione, in
questa nuova sede sinaptica individuata dai ricercatori, si è rivelata necessaria
e sufficiente ad impedire l’effetto.
Sorprendentemente questa lesione non
alterava il peso corporeo degli animali, suggerendo che questo sistema
neuronico non è implicato nei meccanismi di fame e sazietà che governano l’automatica
regolazione omeostatica dell’alimentazione. Gli autori dello studio ritengono,
perciò, di aver definito e caratterizzato il circuito cerebrale che potrebbe essere
attivo nell’iperalimentazione umana, contribuendo all’obesità.
*****
Ritorniamo
allo studio di Hasan Mohammad, Esra Senol e colleghi.
Nel nucleo
tuberale dell’ipotalamo di topo gli autori hanno identificato una
popolazione neuronica sintetizzante e rilasciante somatostatina (TNSST)
che è attivata prevalentemente da cibo gustoso. L’attivazione di questi neuroni
TNSST metteva in grado un contesto di indurre alimentazione non omeostatica
in topi satolli e richiedeva impulsi provenienti dal subiculum.
Accoppiando
un contesto con cibo gradevole potenziava grandemente la trasmissione sinaptica
tra i neuroni del subiculum e le cellule nervose TNSST e conduceva
all’assunzione di cibo non richiesto dall’organismo; cosa che poteva essere
soppressa seletivamente inibendo i neuroni TNSST o quelli subicolari,
ma non gli altri tipi di neuroni oressigeni principali del topo.
Questi
risultati indicano come il cibo gradevole al gusto ma potenzialmente in grado
di favorire lo sviluppo dell’obesità, attraverso uno specifico circuito
ipotalamico, potenzia il contesto ambientale nel causare gli eccessi alimentari
indesiderati.
L’autore della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e
invita alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione
“NOTE E NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Roberto Colonna
BM&L-26 giugno 2021
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presso l’Agenzia delle Entrate di Firenze, Ufficio Firenze 1, in data 16 gennaio
2003 con codice fiscale 94098840484, come organizzazione scientifica e culturale
non-profit.
[1] Marino R. A.
M., et al., Control of food approach and eating by a GABAergic projection
from lateral hypothalamus to dorsal pons. Proceedings of the National
Academy of Sciences USA – Epub ahead of print doi: 10.1073/pnas.1909340117, March 30, 2020.
[2] Note e Notizie 04-04-20 Caratterizzato il circuito della compulsione a
mangiare.
[3] Note e Notizie 15-02-20 Obesità curabile agendo su neuroni vagali.
[4] Note e Notizie 14-03-20
Valori di ricompensa per sé e per gli altri distinti in sede ipotalamica.